Осторожно спойлер:
Посередине киносюжета «Клуб главных жён» разыскиваются трое девушек - Элис, Синди и Глория, которые в разные времена были благоверными одного и того же мужчины, знаменитого бизнесмена. Действие разворачивается в современном Нью-Йорке, где Элис, узнав о его измене, решает сконцентрировать своих соперниц. На встрече они делятся опытом, обсуждают свои ощущения и начинают понимать, что каждая из них пережила подобные ситуации. Это объединяет их и принуждает задуматься о том, как дальше жить и чего они на самом деле хотят.
Постепенно девушки осознают, что их муж - не единственный источник их страданий. Элис, Синди и Глория решают, что пришло время действовать. Они начинают разрабатывать план, чтобы отомстить своему бывшему мужу, используя его слабости против него. На пути к осуществлению своего замысла они сталкиваются с различными трудностями: старые раны открываются, возникают сомнения, и каждая из них начинает задаваться вопросом, действительно ли месть - то, чего они хотят. Их дружба проходит испытание, и они понимают, что нужно быть осторожными, чтобы не навредить друг другу.
Тем временем жизнь каждой из женщин разворачивается по своему сценарию. Элис начинает встречаться с новым человеком, который помогает ей взглянуть на мир по-другому. Синди старается наладить отношения с детьми, которые страдают от развода, а Глория принимает решение сосредоточиться на карьере, отодвигая свою личную жизнь на второй план. При этом никто из них не догадывается, как их судьбы переплетутся вновь и что в конечном итоге заставит каждую из них переосмыслить свои цели.